RTU baclofène : l’ANSM abaisse la posologie maximale, des spécialistes s’inquiètent pour les patients

L’ANSM décide de limiter la posologie maximale de baclofène à 80 mg/jour dans la prise en charge de l’alcoolodépendance.

Pour étayer cette limitation, l’ANSM s’appuie sur les résultats d’une étude de l’assurance maladie, publiée en juin 2017, montrant une association entre prise de baclofène à doses élevée et augmentation des risques d’hospitalisation et de décès (association dose-dépendante).

En conséquence de ces surrisques, l’ANSM décide de diminuer, dans le protocole de la RTU baclofène pour les patients alcoolo-dépendants, la posologie maximale de 300 à 80 mg par jour, en attendant de nouvelles données et l’octroi éventuel d’une AMM  à cette posologie au laboratoire Ethypharm.

Par ailleurs, l’ANSM préconise que les patients qui sont actuellement pris en charge avec une dose supérieure à 80 mg / jour reconsultent pour instaurer une diminution progressive, par paliers, de leur posologie, sous surveillance étroite.

Plusieurs spécialistes redoutent cependant « une perte de chance pour de nombreux patients« . Ils appellent l’ANSM à ne pas prendre une décision basée uniquement sur les risques, mais sur le rapport bénéfices – risques (comme pour tout médicament), et donc de revenir « à une recommandation plus souple et plus conforme à l’intérêt des patients » (suggestion d’une possibilité de doses supérieures à 80 mg par jour si le patient est encadré par plusieurs spécialistes, avec un suivi étroit).

Cette limitation, si elle est maintenue, va-t-elle signer la fin d’une utilisation venue des patients du baclofène comme outil de réduction de la prise quotidienne d’alcool (alors qu’auparavant le sevrage était l’objectif) ? Ou est-ce une étape de prudence, le temps que de nouvelles données permettent d’optimiser son éventuelle utilisation dans cette indication ?

L’ANSM décide d’abaisser la posologie maximale à 80 mg/jour, au lieu de 300, dans la RTU baclofène
Une nouvelle version de la RTU (recommandation temporaire d’utilisation) du baclofène pour la prise en charge des patients alcoolodépendants (Cf. VIDAL Reco « Alcool : sevrage ») est applicable depuis le 24 juillet 2017.La posologie maximale est désormais limitée à 80 mg de baclofène par jour, au lieu de 300 mg/jour dans les versions précédentes.

La posologie initiale (15 mg par jour en 3 prises) et les modalités d’augmentation des doses ne sont pas modifiées.

Extrait du protocole actualisé (juillet 2017) de la RTU baclofène – Phase de titration

  • posologie initiale de 15 mg/jour à fractionner en 3 prises de 5 mg par jour
  • augmentation progressive des doses :
    • de 15 à 30 mg/j : augmentation de 5 mg tous 2 à 3 jours
    • à partir de 30 mg/j : augmentation de 10 mg tous les 3 jours jusqu’à l’apparition des effets escomptés du baclofène
  • posologie maximum : 80 mg/j

Motif de cet abaissement : une étude montre que des doses élevées de baclofène sont associées à un risque accru d’hospitalisation et de décès
Début juillet, l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) avait évoqué la baisse de la posologie maximale quotidienne de baclofène, suite à la publication d’une étude de sécurité sur l’utilisation de cette substance « en vie réelle » (voir notre article du 6 juillet 2017)

Les résultats de cette étude menée conjointement entre la Cnamts, l’ANSM et l’Inserm, suggèrent un risque accru d’hospitalisation et de décès associé à la prise quotidienne de doses élevées de baclofène, en comparaison avec les autres médicaments disposant d’une AMM (autorisation de mise sur le marché) dans la dépendance alcoolique.

L’analyse des données montre :

  • une augmentation modérée du risque d’hospitalisation (15 %) et un risque de décès multiplié par 1,5 pour des doses de baclofène entre 75 mg/jour et 180 mg/jour par rapport aux risques constatés chez les patients ayant utilisé des traitements avec AMM de la dépendance à l’alcool ;
  • pour des doses supérieures à 180 mg/jour, la fréquence des hospitalisations est augmentée de 46 % (presque doublée) et le risque de décès est multiplié par 2,27 par rapport à la fréquence et au risque de décès constaté chez les patients ayant utilisé d’autres traitements de la dépendance à l’alcool.

Les auteurs (non détaillés dans le rapport) ont aussi constaté une association avec une augmentation du risque d’intoxication, d’épilepsie (effet secondaire décrit comme possible avec le baclofène) et de mort inexpliquée (selon le certificat de décès).

Cette interprétation a été critiquée au moment de la publication de l’étude, notamment par la Fédération Addiction et 5 membres du comité scientifique spécialisé temporaire « RTU baclofène dans le traitement de la dépendance à l’alcool » réuni par l’ANSM.

Ces spécialistes soulignent que l’imputabilité de ces surrisques au baclofène n’est pas démontrée, en raison de nombreux biais (exemple : présence d’une comorbidité psychiatrique traitée par des médicaments cumulant leurs effets secondaires avec le baclofène).

Ils notent d’autres carences, en particulier méthodologiques, et regrettent que l’ANSM en tire des conclusions sur le rapport bénéfices – rsiques, alors que cette étude n’a pas évalué les éventuels bénéfices de l’utilisaiton du baclofène dans ces circonstances difficiles (alcoolodépendance marquée).

En pratique, cette décision nécessite de réviser les prescriptions comportant une dose élevée de baclofène
Afin de respecter les nouvelles modalités posologiques, l’ANSM recommande aux patients traités actuellement à une dose supérieure à 80 mg/jour de consulter leur médecin afin de réviser la posologie et la diminuer (NDLR : cela ne va pas forcément être simple en plein été…).

La posologie ne doit pas être réduite brutalement, du fait d’un risque de syndrome de sevrage (tremblements, convulsions, état de mal épileptique, rhabdomyolyse…). La réduction de dose doit être réalisée de façon progressive, par paliers de 10 ou 15 mg tous les 2 jours par exemple (paragraphe 9 de la RTU).

Les patients doivent également bénéficier d’un suivi rapproché, au moins mensuel, jusqu’à stabilisation de la posologie.

Cette baisse de la posologie maximale sera-t-elle reportée sur l’éventuelle AMM accordée à Ethypharm ?
La décision d’abaisser la posologie quotidienne maximale est une mesure de précaution.

L’ANSM pourrait réviser à nouveau sa position en fonction des résultats définitifs des études Bacloville et Alpadir, sur lesquelles repose la demande d’AMM déposée par le laboratoire Ethypharm.

Ce dernier s’est positionné pour commercialiser un médicament à base de de baclofène indiqué spécifiquement dans le traitement de l’alcoolodépendance.

Dix professeurs (médecine générale, psychiatrie,  addictologie, éthique) contestent l’interprétation de l’étude de l’assurance maladie
Dans une tribune envoyée à la presse, des personnalités éminentes de la médecine générale (Pr Philippe Jaury), de la psychiatrie et / ou de l’addictologie (Pr Bernard Granger, Pr Philip Gorwood, Pr Michel Reynaud, Pr Amine Benyamina, Pr Olivier Cottencin, Pr Christophe Lançon, Pr Maurice Dematteis, Pr Benjamin Rolland) ou encore de l’éthique (Pr Didier Sicard) soulignent que cette étude pharmaco-épidémiologique « n’a donné lieu à aucun débat scientifique et ne permet pas de démontrer que les doses inférieures ou égales à 80 mg soient  meilleures en terme de rapport bénéfice/risque que les doses supérieures ».

Or, c’est ce rapport bénéfices-risques qui doit guider les décisions de l’ANSM, « comme pour tout médicament ».

Pour ces spécialistes, le baclofène à forte dose représentait un espoir face à un fléau sanitaire et social jusqu’ici sans solution thérapeutique vraiment efficace
Ces médecins rappellent qu’en France, « l’alcool est la deuxième cause de mortalité évitable [NDLR : derrière le tabac] et est responsable d’une mort prématurée toutes les 11 minutes ».

Ils constatent que « face à ce fléau aux conséquences sanitaires et sociales considérables, le baclofène constitue un progrès thérapeutique significatif », et ce à dose souvent supérieure à 80 mg : « il ressort de la littérature et de notre expérience que, chez beaucoup de patients, arrêter à 80 mg ne correspond à aucune réalité clinique et perd de son sens (les deux tiers environ des sujets traités dans des centres d’addictologie spécialisés sont au-delà de ces doses) ».

Appel à modifier différemment le protocole de la RTU, en permettant dans certains cas, très encadrés, des posologies supérieures à 80 mg/ jour
Ces spécialistes appellent l’ANSM à revenir « à une recommandation plus souple et plus conforme à l’intérêt des patients en permettant des prescriptions à des posologies supérieures à 80 mg, mais encadrées et pratiquées par des spécialistes en addictologie et psychiatrie ayant l’expérience de ce médicament, et par les médecins généralistes formés à sa prescription, afin d’en mieux contrôler les risques ».

Le Pr Philippe Jaury, sur France Inter, a même évoqué la possibilité de ne pas tenir compte de cette modification et de continuer à prescrire, hors AMM-RTU, le baclofène à dose élevée :« les spécialistes comme moi on va continuer à prescrire hors autorisation de mise sur le marché et hors recommandation temporaire d’utilisation. On a le droit. Chaque médecins à le droit de prescrire à partir du moment où il le mentionne sur l’ordonnance« .

Remarquons que si ces prescriptions hors AMM-RTU sont effectivement possibles, elles nécessitent une information du patient sur cette prescription, un choix « éclairé ». Elles exposent aussi le patient à un non remboursement et, en cas d’incident grave, à une mise en cause de la responsabilité personnelle du médecin prescripteur. 

En conclusion : une décision qui peut mettre fin prématurément à l’expérimentation du baclofène, venue d’abord des patients et non de chercheurs
L’utilisation du baclofène en cas d’alcoolodépendance forte, non pas pour obtenir un sevrage complet (objectif thérapeutique des alcoologues), mais pour tenter de réduire les pulsions, le craving (envie irrépressible de finir une bouteille lorsqu’un verre est bu), a débuté en France au milieu des années 2000.Cette démarche a été initiée par quelques médecins suite à l’expérience vécue par le Dr Olivier Ameisen, expérience médiatisée en 2008 lors de la publicaiton de son livre (NDLR : « Le Dernier Verre« , Ed. Denoël).

Depuis, le Dr Renaud de Beaurepaire, qui a ouvert la première consultation Baclofène, puis d’autres médecins en France ont tenté, lorsque tout échouait, d’utiliser ce myorelaxant pour essayer d’aider des dizaines, puis des milliers, des dizaines de milliers de patients français très dépendants, en danger de mort sociale et physique.

Ces démarches empiriques, hors AMM, ont montré que certains patients seulement étaient répondeurs, et à des doses très différentes. Elles ont fini par être encadrées par l’ANSM, via l’octroi de cette RTU en 2014, en attendant une possible AMM après réalisation d’études d’évaluation du rapport bénéfices – risques.

Cette limitation soudaine de la posologie maximale, une fois de plus en plein été (après la suppression des dérivés morphiniques en automédication le 16 juillet…), sans attendre les résultats complets des études Bacloville et Alpadir, va-t-elle pouvoir être applicable immédiatement ? Si oui, comment les patients vont-ils pouvoir gérer ces diminutions nécessitant un encadrement médical plus étroit, étant donné que beaucoup de professionnels prennent, logiquement, des vacances ?

Par ailleurs, comme le soulignent les spécialistes mentionnés ci-dessus, et d’autres qui s’expriment dans les médias ou sur les réseaux sociaux, ne risque-t-on pas de mettre fin à un espoir pour des milliers de patients, aussi ténu soit-il, de moins souffrir de leur maladie alcoolique grave, en raison d’une étude centrée uniquement sur les risques et à la méthodologie discutée ?
https://www.vidal.fr/actualites/21790/rtu-baclofene-l-ansm-abaisse-la-posologie-maximale-des-specialistes-s-inquietent-pour-les-patients