Gueule de bois pour les défenseurs de l’AMM du baclofène

Publié le 26/04/2018 par Frédéric Haroche Jim.fr

Saint-denis, le jeudi 26 avril 2018 – Parfois présenté comme un traitement « miracle » de la dépendance à l’alcool, le baclofène voit sa réputation constamment pâlir ces derniers mois et gageons que l’avis rendu par le CSST* missionné par l’ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament) sur cette molécule ne contribuera pas à la restaurer.

Rappelons que dans le cadre de la demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM) déposée par le laboratoire Ethypharm concernant le baclofène dans le traitement de l’alcoolo-dépendance, l’ANSM a créé un comité chargé d’évaluer son rapport bénéfice/risque, dans cette indication en étudiant les « données disponibles », principalement l’étude ALPADIR et BACLOVILLE.

Une efficacité discutable ?

Concernant tout d’abord l’efficacité de la molécule, la diminution de la consommation d’alcool à 6 mois attribuée au baclofène par rapport au placebo a été estimée à 11g/jour (critère secondaire de l’étude ALPADIR, résultat non statistiquement significatif) et à 6 g/jour (critère principal de l’étude BACLOVILLE, résultat statistiquement significatif), ce qui représente environ 7 % de la consommation initiale moyenne. Outre le caractère potentiellement décevant de ces résultats, leur « faible puissance statistique, la forte proportion de données manquantes et le nombre important d’abandons en cours d’étude » doivent inciter à les considérer avec circonspection, estime le CSST. Au total, seule la diminution du craving serait significative dans les deux études comparativement au placebo, selon cet avis. En effet, le CSST considère que concernant l’abstinence continue après 6 mois de traitement (critère principal de l’étude ALPADIR) « aucune différence par rapport au placebo n’a pu être établie ».

Soulignons néanmoins qu’une méta-analyse récemment publiée dans la revue britannique Addiction (1) a conclu en se basant sur six essais ayant retenu le taux d’abstinence comme critère que la prise de baclofène était associé à une probabilité de devenir abstinent 2,67 fois plus importante que sous placebo (p = 0,04) (voir sur le JIM : L’efficacité du baclofène est-elle vraiment démontrée ?)

La délicate question de la posologie

S’intéressant par ailleurs à l’épineuse question des doses, le CSST juge qu’aucune « relation dose-effet permettant de définir une plage thérapeutique optimale n’a été montrée. ».

Sur ce point, la méta-analyse des chercheurs britanniques mettait en avant une étude ayant comparé une dose cible inférieure à 150 mg/j et une dose cible inférieure à 30 mg/j n’ayant pas montré de différence entre les deux groupes (2).

Toujours au sujet des doses, l’agence note également « que sur la base des données disponibles, aucune conclusion définitive ne peut être tirée sur l’existence de lien entre les événements indésirables et la dose de baclofène » si ce n’est une augmentation de « la proportion observée d’événements indésirables graves parmi tous les événements indésirables (…) en fonction de la dose de baclofène reçue ».

D’importants effets secondaires

D’une manière générale, à propos des effets secondaires, objet de toutes les attentions, pour le CSST, si  « la proportion de patients ayant présenté au moins un événement indésirable considéré comme grave était deux fois plus élevée avec le baclofène qu’avec le placebo dans l’essai BACLOVILLE mais pas dans l’essai ALPADIR, dans lequel ils étaient similaires dans les deux groupes », il est néanmoins nécessaire de garder à l’esprit qu’une étude pharmaco-épidémiologique, réalisée en « vie réelle » par la CNAMTS, l’ANSM et l’INSERM avait mis en évidence une forte corrélation entre l’utilisation du baclofène et un risque accru, dose-dépendant, d’hospitalisation et de décès.

Un rapport bénéfice/risque défavorable

Forte de ces différentes données, le comité conclut que « l’efficacité du baclofène dans la réduction de la consommation d’alcool chez les patients adultes présentant une dépendance à l’alcool et une consommation d’alcool à risque élevé, (…) a été jugée cliniquement insuffisante. Ceci, ajouté à un risque potentiellement accru de développer des événements indésirables graves (y compris des décès) en particulier à des doses élevées, conduit à considérer que le rapport bénéfice/risque est négatif ». L’ANSM demeure néanmoins prudente et annonce qu’elle réunira les 3 et 4 juillet prochain « une commission ad hoc temporaire, composée de membres issus des trois commissions consultatives  de l’ANSM. Lors de cette Commission, les sociétés savantes et associations de patients concernées seront auditionnées de manière à disposer d’un éclairage global ».

Les critiques contre cet avis ne devraient pas attendre cette réunion. Depuis que le baclofène a, au lendemain de la publication du témoignage du cardiologue Olivier Ameisen, acquis une forte popularité en France, des débats passionnels existent autour de cette molécule. Dans ce cadre, l’ANSM a été longtemps perçue comme ontologiquement réticente à l’idée d’une autorisation du baclofène, même lorsqu’elle accepta finalement de lui accorder une recommandation temporaire d’utilisation (RTU). La lecture que fait aujourd’hui l’ANSM de certains des résultats à sa disposition pourraient conforter cette perception chez ceux qui continuent à vanter vigoureusement les mérites de ce traitement. Déjà, des critiques ont été énoncées contre la composition du comité chargé de l’étude de la demande d’AMM. Les partisans d’une autorisation du baclofène dénoncent ainsi le fait qu’aucun de ses membres ne soit un spécialiste des addictions ou un psychiatre. A suivre.

* Comité scientifique spécialisé temporaire

Références
1. Rose AK, Jones A : Baclofen: its effectiveness in reducing harmful drinking, craving, and negative mood. A meta‐analysis. Addiction, 2018; publication avancée en ligne le 26 février. doi: 10.1111/add.14191.
2. Beraha EM, et coll. : Efficacy and safety of high-dose baclofen for the treatment of alcohol dependence: a multicentre, randomised, double-blind controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol., 2016; 26: 1950–1959.