Pourquoi les  autorités Australiennes n’ont pas voulu du Nalmefene

Arguments et décision

nalmefene-psd-november-2015

Niamh Fitzgerald, Kathryn Angus, Andrew Elders, Marisa de Andrade, Duncan Raistrick, Nick Heather and Jim McCambridge

Version of Record online: 5 JUN 2016 – DOI: 10.1111/add.13438

Abstract

Background and aims

Nalmefene has been approved in Europe for the treatment of alcohol dependence and subsequently recommended by the UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE). This study examines critically the evidence base underpinning both decisions and the issues arising.

Methods

Published studies of nalmefene were identified through a systematic search, with documents from the European Medicines Agency, the NICE appraisal and public clinical trial registries also examined to identify methodological issues.

Results

Efficacy data used to support the licensing of nalmefene suffer from risk of bias due to lack of specification of a priori outcome measures and sensitivity analyses, use of post-hoc sample refinement and the use of inappropriate comparators. Despite this, evidence for the efficacy of nalmefene in reducing alcohol consumption in those with alcohol dependence is, at best, modest, and of uncertain significance to individual patients. The relevance of existing trial data to routine primary care practice is doubtful.

Conclusions

Problems with the registration, design, analysis and reporting of clinical trials of nalmefene did not prevent it being licensed and recommended for treating alcohol dependence. This creates dilemmas for primary care clinicians and commissioning organisations where nalmefene has been heavily promoted, and poses wider questions about the effectiveness of the medicines regulation system and how to develop the alcohol treatment evidence base.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.13438/full

Clément Palpacuer 1, Bruno Laviolle 1,2, Rémy Boussageon 3, Jean Michel Reymann 1,2, Eric Bellissant 1,2, Florian Naudet 1,2*
1 INSERM Centre d’Investigation Clinique 1414, Centre Hospitalier Universitaire de Rennes, Rennes, France, 2 Laboratoire de Pharmacologie Expérimentale et Clinique, Faculté de Médecine, Université de Rennes 1, Rennes, France, 3 Département de Médecine Générale, Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université de Poitiers, Poitiers, France

PLOS Medicine | DOI:10.1371/journal.pmed.1001924 December 22, 2015

Abstract

Background
Nalmefene is a recent option in alcohol dependence treatment. Its approval was controversial. We conducted a systematic review and meta-analysis of the aggregated data (registered as PROSPERO 2014:CRD42014014853) to compare the harm/benefit of nalmefene versus placebo or active comparator in this indication.

Methods and Findings
Three reviewers searched for published and unpublished studies in Medline, the Cochrane Library, Embase, ClinicalTrials.gov, Current Controlled Trials, and bibliographies and by mailing pharmaceutical companies, the European Medicines Agency (EMA), and the US Food and Drug Administration. Double-blind randomized clinical trials evaluating nalmefene to treat adult alcohol dependence, irrespective of the comparator, were included if they reported (1) health outcomes (mortality, accidents/injuries, quality of life, somatic complications), (2) alcohol consumption outcomes, (3) biological outcomes, or (4) treatment safety outcomes, at 6 mo and/or 1 y. Three authors independently screened the titles and abstracts of the trials identified. Relevant trials were evaluated in full text. The reviewers independently assessed the included trials for methodological quality using the Cochrane Collaboration tool for assessing risk of bias. On the basis of the I2 index or the Cochrane’s Q test, fixed or random effect models were used to estimate risk ratios (RRs), mean differences (MDs), or standardized mean differences (SMDs) with 95% CIs. In sensitivity analyses, outcomes for participants who were lost to follow-up were included using baseline observation carried forward (BOCF); for binary measures, patients lost to follow-up were considered equal to failures (i.e., non-assessed patients were recorded as not having responded in both groups). Five randomized controlled trials (RCTs) versus placebo, with a total of 2,567 randomized participants, were included in the main analysis. None of these studies was performed in the specific population defined by the EMA approval of nalmefene, i.e., adults with alcohol dependence who consume more than 60 g of alcohol per day (for men) or more than 40 g per day (for women). No RCT compared nalmefene with another medication. Mortality at 6 mo (RR = 0.39, 95% CI [0.08; 2.01]) and 1 y (RR = 0.98, 95% CI [0.04; 23.95]) and quality of life at 6 mo (SF-36 physical component summary score: MD = 0.85, 95% CI [−0.32; 2.01]; SF-36 mental component summary score: MD = 1.01, 95% CI [−1.33; 3.34]) were not different across groups. Other health outcomes were not reported.
Differences were encountered for alcohol consumption outcomes such as monthly number of heavy drinking days at 6 mo (MD = −1.65, 95% CI [−2.41; −0.89]) and at 1 y (MD = −1.60, 95% CI [−2.85; −0.35]) and total alcohol consumption at 6 mo (SMD = −0.20, 95% CI [−0.30; −0.10]). An attrition bias could not be excluded, with more withdrawals for nalmefene than for placebo, including more withdrawals for safety reasons at both 6 month (RR = 3.65, 95% CI [2.02; 6.63]) and 1 y (RR = 7.01, 95% CI [1.72; 28.63]). Sensitivity analyses showed no differences for alcohol consumption outcomes between nalmefene and placebo,
but the weight of these results should not be overestimated, as the BOCF approach to managing withdrawals was used.

Conclusions
The value of nalmefene for treatment of alcohol addiction is not established. At best, nalmefene has limited efficacy in reducing alcohol consumption.

Full document : Risks and Benefits of Nalmefene in the Treatment of Adult Alcohol Dependence: A Systematic Literature Review and Meta- Analysis of Published and Unpublished Double-Blind Randomized Controlled Trials

Authors :

Braillon A, Alcohol Treatment Unit, University Hospital, Amiens, France
Granger B, Psychiatry, Tarnier Hospital (AP-HP), Paris, France

Published Date June 2015 Volume 2015:6 Pages 75—80

Dear editor

“A great deal of intelligence can be invested in ignorance when the need for illusion is deep”. Saul Bellow
Paille and Martini’s review on nalmefene for alcohol dependence deserves some comment.1
First, the authors stated no conflict of interest despite both repeatedly received money from Lundbeck laboratories, the company marketing nalmefene (eg, http://www.lundbeck.com/fr/a-propos-de-lundbeck/transparence-des-liens and https://www.transparence.sante.gouv.fr/flow/main?execution=e2s1). We recently challenged such unprofessional behavior in a French journal where authors also masked their conflicts of interest and provided an inaccurate analysis.2
Second, the data analysis is flawed and failed to discuss the limitations.

More : Nalmefene and alcohol dependence: a new approach or the same old unacceptable marketing?

http://www.dovepress.com/nalmefene-and-alcohol-dependence-a-new-approach-or-the-same-old-unacce-peer-reviewed-article-SAR

Ces résultats sont la traduction en français de ce qui a été publié sur le site clinicaltrial.gov, site qui répertorie toutes les informations relatives aux essais cliniques.

Trois essais nalmefène contre placebo ont été effectués dans différents pays entre 2008 et 2013 sur des personnes alcoolodépendantes.

Les deux mesures principales des études sont, dans chacun des 2 groupes (nalmefène et placebo), la variation (diminution) :

–          du nombre de jours de forte consommation par mois (un jour de forte consommation correspond à une consommation supérieure à 4 verres par jour pour les femmes et 6 verres par jour pour les hommes),

–          ainsi que la variation de la quantité d’alcool consommée par jour mesurée en grammes.

Les changements de paramètres biologiques ont également été rapportés (GGT et ALAT) ainsi que le changement de catégorie « de risque », c’est-à-dire le pourcentage de patients passant :

–          de la catégorie à risque très élevé[1] aux catégories à moyen risque[2], à faible risque[3] ou sans risque (abstinence),

–          des catégories à risque élevé[4] ou à moyen risque aux catégories à faible risque ou sans risque.

A lire pour connaitre la réalité ..

Les Résultats des essais nalmefène contre placebo

HAS – Synthèse d’avis de la commission de la transparence

– Selincro a l’AMM pour réduire la consommation d’alcool des adultes ayant une dépendance à l’alcool a une consommation à risque élevé, sans symptômes physiques de sevrage et ne nécessitant pas un sevrage immédiat.

– Il doit être associé à un suivi psychosocial continu axé sur l’observance thérapeutique et la réduction de la consommation d’alcool.

– Son effet sur la réduction de la consommation d’alcool est faible : réduction versus placebo d’environ 3 jours par mois de consommation élevée d’alcool.

Lire la suite Selincro Synthèse HAS

Selincro avis HAS

Prescrire Int. 2014 Jun;23(150):150-2.

Cet article publié par le quotidien du Médecin  fait partie d’une série intitulé « Dépendance à l’alcool… État de piège » réalisée avec le soutien institutionnel des Laboratoires Lundbeck qui rappelons le commercialise le Selincro (Nalmefène)

Les traitements actuels regroupent des produits qui ont montré leur efficacité, ainsi que des nouveaux venus qui mènent sur le chemin de la réduction de la consommation d’alcool et non plus de l’abstinence totale, avec l’objectif de parvenir à gérer une consommation modérée. Le Pr Michel Hamon, neuropharmacologue, apporte un éclairage sur ces traitements.

Après les premiers traitements antabuse qui forçaient les patients à l’abstinence en raison de leurs effets violents sur l’organisme en cas de consommation d’alcool, la progression des connaissances sur les mécanismes neurobiologiques associés à la dépendance à l’alcool a permis la mise au point d’autres molécules. C’est ainsi qu’il a pu être établi que « l’effet plaisir » de l’alcool survient en activant une zone cérébrale dite « circuit de la récompense » par l’intermédiaire de neuromédiateurs avec notamment la dopamine, mais aussi les endomorphines (opioïdes) ainsi que le système cannabinoïde. Les produits actuellement autorisés dans le traitement de la maladie alcoolique ont chacun leurs spécificités neurobiologiques et offrent tous une aide thérapeutique aux patients alcoolodépendants.

Les traitements actuels de la maladie alcoolique

JeanYves Nau – 8 Janvier 2014

Que saurions-nous sans le mensuel Prescrire ? Moins informé. Nettement moins. Et nettement moins bien.  Dernière démonstration  en date avec le nalméfène ou Selincro®. Cette spécialité (Lundbeck) sera bientôt commercialisée. A quel prix ? Pour quels bénéfices ? Fléau alcoolique et guerre de tranchées (1).

Dans la famille alcoolique on demande le mythique baclofène. L’Ansm ne devrait guère tarder à le tirer de sa longue manche. Le directeur général l’a promis avant le dernier été et nous sommes dans l’hiver de l’année suivante. Faudra-t-il attendre le printemps ? Pour l’instant nous en sommes là (mars 2013). Nous en reparlerons.

Janvier 2014 donc. Les fêtes s’estompent. « Chez les patients alcoolodépendants, quand un médicament paraît souhaitable, le choix se porte, faute de mieux, sur l’acamprosate (Aotal®) ou la naltrexone (Revia®), en prise continue, dont l’effet pour supprimer l’envie d’alcool est modeste » nous rappelle Prescrire. Notre mensuel veut parler de cette autre actualité (dans l’ombre du baclofène), qu’est nalméfène (Selincro®)dans cette situation .

Ne plus avoir envie ?

« En lisant le libellé de la posologie du résumé des caractéristiques (RCP) du nalméfène, on comprend qu’il s’agit d’une grande avancée… du moins d’un point de vue marketing, écrit le toujours vinaigré Prescrire. Il est à prendre à la demande, « lorsque le patient en ressent le besoin (…) de préférence 1 à 2 heures avant le moment où le patient anticipe une consommation d’alcool ». Quel gage d’efficacité ! Quand la tentation de boire risque de devenir obsédante : prenez du nalméfène ! Sans dépasser un comprimé par jour. Aux patients alcoolodépendants de n’anticiper l’envie de boire qu’une fois par jour. »

Alcoolisme : dans l’ombre du baclofène, le nalméfène (ou le coût de la tentation)

Jean-Yves Nau – Rev Med Suisse 2013;9:

Sans doute faudrait-il un œil étranger pour aider à mieux comprendre. De l’Hexagone une chose semble certaine : il se joue quelque chose d’important aujourd’hui, en France, dans le champ de l’alcoolisme et de son traitement. L’avenir dira si l’affaire résulte avant tout des rapports entretenus par la France avec cette addiction ;[1] ou s’il s’agit plus largement d’un nouveau chapitre, médicamenteux et international, de la lutte contre ce fléau. Il est vrai que les deux hypothèses ne sont pas contradictoires.

Depuis bientôt cinq ans, cette étrange histoire française porte le nom de baclofène. Ce médicament longtemps connu des seuls spécialistes du spectre neurologique est aujourd’hui consommé en France («illégalement» et à de très fortes doses) par plus de 50 000 personnes alcooliques. Prescrit, consommé et remboursé par la collectivité. Rappelons que la France compte deux millions de personnes alcooliques et que, par ailleurs, trois millions d’autres montrent des symptômes clairement évocateurs d’une assuétude en gestation avancée. La consommation globale nationale décroît en volume mais augmente chez les femmes et les plus jeunes. La «modération» ? La consommation moyenne réelle serait de 27 grammes par jour tandis que 6% de la population boit 40% de la totalité de l’alcool consommé. Quant aux bilans annuels des morts prématurées du fait de l’alcool, ils varient considérablement [2] selon les sources, les équipes, les présupposés et les méthodologies : soit entre 25 000 et 50 000. «Environ» cent morts par jour. Ce qui peut être au choix tenu pour une fatalité ou le prix à payer pour des péchés (ni avoués ni pardonnés). Ou encore pour un pur scandale de santé publique impliquant la responsabilité perverse d’un Etat qui fiscalise cette addiction et laisse les professionnels recommander de ne pas abuser.

Alcoolisme et baclofène : une étrange affaire française